מחקרים וגיוס כספים

מחקר באוניברסיטת בן גוריון- ד"ר גד וטין

קצת על החוקר

קבוצת המחקר בראשותו של דר' גד וטין מהמרכז לרפואה מחדשת ומחקר בתאי גזע באוניברסיטת בן גוריון מתמחה בטכנולוגיה של ייצור תאי גזע מושרים (induced pluripotent stem cells iPSCs) וחקר מחלות נוירולוגיות נדירות. בפרויקט המחקר שהחל השנה במעבדתו יוצרו לראשונה בישראל תאי גזע מושרים מדגימות עור (פיברובלסטים) של חולי CCHS ובני משפחה בריאים (שישמשו כביקורות תואמות), ע"י השראת תהליך של "תכנות מחודש" ((reprogramming . תאי הגזע מושרים, זהים לתאי גזע עובריים ובנוסף, נושאים את המטען הגנטי הכולל את המוטציות המקוריות של החולים. תאים אלו ימוינו במעבדה לתאי עצב המסוגלים לחוש רמות של פחמן דו חמצני, בדומה לתאים הפגועים במחלה. תאים אלו ישמשו כ"מודל אנושי למחלה בצלחת". פלטפורמות אלו ישמשו לחקר הבסיס המולקולרי למחלה ולבחינה של תרופות/טיפולים פוטנציאלים. מודל כזה שמשקף ביולוגיה הומנית וכולל רקע גנטי ספציפי של החולים יאפשר ניבוי מדויק יותר של הטיפול האפקטיבי שמתאים לכל חולה בצורה מותאמת אישית. בנוסף, חברי קבוצת המחקר של דר' וטין מתמחים גם בשימוש בטכנולוגיות פורצות דרך בינהן מערכת microelectrode array (MEA), שבעזרתה ניתן לבחון את פעילותן ותפקודן של תאי עצב בתגובה לתרופות. בנוסף במעבדה משתמשים בשבבי סיליקון מיוחדים – איבר על שבב (Organ-on-chip), המאפשרים יצירת מודל מוקטן של מחסום דם המוח, המסוגל לנבא את חדירותן של תרופות אל מערכת העצבים.

המחקר שהתחיל בפברואר 2021

מוח-על-שבב מבוסס תאי גזע מושרים לחקר תסמונת פיט הופקינז לבחינת טיפולים פוטנציאלים

פיט הופקינז (Pitt-Hopkins Syndrome, PTHS) היא תסמונת גנטית נדירה הגורמת לעיכובים התפתחותיים, מוגבלות שכלית, היעדר דיבור, תווי פנים ייחודיים, ובחלק מהמקרים מלווה בהתקפים התפתחותיים וכשל נשימתי. PTHS נגרמת כתוצאה ממוטציות הטרוזיגוטיות (בעותק אחד מתוך שניים) בגן המקודד לחלבון TCF4, הידוע כגורם מפתח בהתפתחות ובפעילות מערכת העצבים המרכזית. למרות שהגורם למחלה ידוע, המנגנונים הגורמים למחלה עדיין אינם מובנים.

עכברי מודל שבהם שחזרו את הפגיעה הגנטית ב-TCF4 הראו שהיא מובילה לפגיעה בתאי עצב, שינויים בבקרה של ביטוי גנים ובפגיעה בזיכרון. למרות הישגים אלו, נראה שעכברים אלו מראים סימנים נוירולוגיים פחותים בהשוואה לחולים, ולכן היכולת להשתמש בהן למחקר ובדיקת תרופות מוגבלת. אי לכך קיים צורך ביצירה של מודלים אנושיים לחקר המחלה.

מודלים אנושיים לחקר המוח מוגבלים בשל חוסר הגישה לתאי עצב של בני אדם. בעשורים האחרונים פותחו שיטות מהפכניות שבעזרתן ניתן לדגום תאים בוגרי, (כגון תאי דם או תאי עור), ובעזרת מניפולציה להחזיר את התאים אחורה בזמן לשלב של תאי גזע עובריים. תאים אלו נקראים תאי גזע מושרים והם מכילים את המטען הגנטי של האדם הנדגם. בנוסף, תאים אלו יכולים להתחלק ללא הגבלה ובדומה לתאי גזע עובריים, להתמיין לכל סוגי התאים בגוף, כולל תאי עצב. כיום, על ידי דיגום של חולים במחלות כגון PTHS אנו משתמשים בתאים אלו כדי לייצר מודל של מחלה בצלחת בתאים אנושיים שהם רלוונטים למחלה.

אולם, תאים הגדלים בצלחת פטרי במעבדה מייצגים את המחלה בצורה מופשטת מידיי מכיון שאינם מדמים את המורכבות של מערכות הגוף. לאחרונה פותחו גישות מורכבות יותר לגידול תאים בטכנולוגיה שנקראת איבר-על-שבב (Organ-on-Chip). בעזרת טכנולוגיה זו ניתן לגדל מספר סוגי תאים במקביל תוך כדי חיקוי של אינטראקציות בין תאיות שמדמות בצורה קרובה יותר את הביולוגיה של הגוף, ולכן נחשבים לאמינים יותר ולמתאימים יותר לבדיקת טיפולים פוטנציאליים.

בתמיכה של ארגון החולים הישראלי, דר' גלי היימר, נוירולוגית ילדים מהמרכז הרפואי שיבא בתל השומר, הקימה קליניקה ייעודית ל-PTHS שמרכזת את הטיפול ואיסוף המידע של כלל החולים בישראל, שכרגע מונים כ-10 משפחות. בקרב חולים אלו זוהו מוטציות שונות הכוללות מוטציות חסר (מחיקות של איזורים בדנ"א), ומוטציות נקודתיות שפוגעות ברצף הגנטי של הגן TCF4. דר' היימר גם קיבלה אישור מוועדת הלסינקי שמאפשר לדגום את החולים כדי לייצר מהם תאי גזע מושרים.

פרופ' נדב אחיטוב מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF) פיתח לאחרונה שיטה גנטית הנקראת CRISPRa שבעזרתה הצליח לטפל במודל אחר של מחלה הטרוזיגוטית, באמצעות הגברה של ביטוי העותק התקין. אנו סבורים שבעזרת שיטה זו ניתן יהיה לטפל גם בחולי PTHS.

אנו מציעים לבצע מחקר אינטרדיסציפלינרי בשיתוף פעולה עם דר' היימר ופרופ' אחיטוב שבהן נפתח את שיטת ה-CRISPRa על מנת לטפל בחולי PTHS בעתיד. כדי להגשים את המטרה שלנו אנו מציעים מספר אבני דרך:

1. איסוף של ביופסיות עור מחולי PTHS ומקרובי משפחותיהם שיהוו קבוצת ביקורת (דר' היימר, מרכז רפואי שיבא)
2. תכנות של תאי העור למצב של תאי גזע מושרים ואפיונם (דר' וטין, אוניברסיטת בן גוריון)
3. מיון של תאי הגזע המושרים לתאי עצב וגידולם על גבי שבב ליצירה של מח-על-שבב עבור חולי PTHS (דר' וטין, אוניברסיטת בן גוריון)
4. חקר התאים על גבי המח-על-שבב כדי לאתר פנוטיפים שדורשים תיקון ב-PTHS
5. תכנון ייצור של CRISPRa עבור הגן TCF4
6. בחינת שיטת ה-CRISPRa על גבי מודל השבב-על מח

מימון מחקר במחלות נדירות כמו PTHS הוא מאתגר במיוחד , בשל חוסר הכדאיות הכלכלית מצד חברות התרופות. אנו מאמינים שבעזרת תמיכה כלכלית פחותה יחסית, ובעזרת שיתוף הפעולה הייחודי שיצרנו נוכל לתרום לחקר המחלה, להבנת המנגנונים הגורמים לה, ובעתיד לבחון טיפולים אפשריים שיוכלו להקל על החולים ועל משפחותיהם.